‍

刘长令教授简介

刘长令是河南镇平人。他是教授级高级工程师，也是博士生导师，还是中化集团的高级专家。1986 年他从河南大学化学系毕业。1989 年在沈阳化工研究院获得工学硕士学位，其导师是张少铭和李宗成。2005 年在南开大学化学院获得理学博士学位，导师是李正名。1995 年到 2004 年期间，先后有 5 次，且近 2 年的时间，是在美国原罗门哈斯公司以及美国陶氏益农（Dow AgroSciences）进行新农药创制方面的合作研究。他曾担任沈阳化工研究院的总工程师，如今是中化国际创新中心的首席科学家，同时兼任沈阳中化农药化工研发有限公司杀菌剂研发部的总监，还是中国化工学会农药专业委员会的主任委员，以及农药（沈阳）国家工程研究中心的主任，并且是新农药创制与开发国家重点实验室的常务副主任，同时担任《农药》杂志的主编。长期致力于新农药创制，包含先导化合物发现的途径与方法研究。先后主持并完成了国家、省市、公司或院的重点科技攻关（支撑）计划课题达 10 项之多。还参与了 973 研究等项目。到 2019 年 2 月 18 日为止，一共申请了国内外发明专利 360 多件，其中已经公开的有 340 多件。已经获得国内和国外授权的发明专利有 260 多件，包括美国、欧盟、日本等国家和地区的 80 多件。发表了 500 多篇论文，出版了 8 部专著，比如《新农药创制与合成》等，他因此被誉为“中国新农药创制第一人”[1-2]。

刘长令教授荣获以下奖励与荣誉：获得 1 项国家技术发明奖二等奖；荣获 4 项省部级技术发明奖一等奖；获得 1 项省部级科技进步奖一等奖和 1 项省部级科技进步奖二等奖；斩获 1 项中国发明专利奖金奖以及 3 项中国发明专利奖优秀奖；荣获省部级创新团队奖；获得侯德榜化工科学技术奖等；被评为全国杰出专业技术人才；入选新世纪百千万人才工程国家级人选；荣获第八届中国青年科技奖；享受国务院政府特殊津贴；被评为全国优秀科技工作者；荣获辽宁省优秀专家；荣获辽宁省劳动模范；荣获建国 60 周年中国农药行业突出贡献奖；被评为中化集团创业楷模等。

刘长令教授团队筛选出了多个有产业化开发前景的化合物，这些化合物都获得了国内外发明专利授权。其中，氟吗啉、唑菌酯和丁香菌酯等已经实现了产业化，带来了良好的经济、社会和生态效益。在这些成果中，仿生杀菌剂丁香菌酯荣获 2018 年度中国石化联合会技术发明奖一等奖。此外，刘长令教授所带领的新农药创新团队也获得了 2018 年度中化国际科技创新奖。

本文会围绕“中间体衍生化法”以及新农药创制，对刘长令教授团队近年的工作进行简单介绍。

研究背景

农用化学品毫无疑问是化学科学的重要应用方向之一。绿色农药的创制存在很大难度，它属于原始创新，并且是一个多学科交叉的复杂系统工程。新型绿色农药创制像医药领域的新药研发一样，具有周期长的特点，从开发到登记需 10 - 12 年，若从研究开始到实现产业化并产生效益通常要 14 - 20 年，其中研究通常需 3 - 6 年，开发需 6 - 8 年，登记 2 年，应用 3 - 4 年才见效；投入大，达 3 亿美元；成功率低，为 1/160,000。一旦成功，因专利权垄断利润丰厚，所以竞争激烈，全球从事新农药创制的研发单位寥寥无几。1985 年专利法实施后，创建了绿色农药分子设计的新方法。这种新方法加速了具有自主知识产权、安全且高效的新农药品种的创制。这一直是我国的重大科技攻关课题，并且与农业生产安全、农产品质量安全以及生态环境安全等密切相关。2018 年，绿色农药创制被中国科协列为 60 个“硬骨头”重大科技难题之一。

新农药创制周期为何越来越长？新农药创制成功率为何越来越低？新农药创制难度为何越来越大？Science 杂志相关文章分析指出（Science, 2013, 341, 742 - 746），新农药创制不但包含产品创新，而且包含工艺过程创新以及应用创新。产品创新是最难的，一般所说的原始创新就是指产品创新。新产品既需要效果好、成本低，又要比现有的产品更安全。由于公众对安全风险评估等方面的要求越来越高，农药登记标准在持续完善和提高，同时农业病虫草害的种类繁多，其繁殖与变异速度又很快，这就使得新农药的研发周期变得越来越长，成功率越来越低，进而难度也越来越大。只有做到这样，才能够保证被获准登记的新农药具备高效的特点，同时具有低风险的特性，还能做到环境友好，并且安全性较高。

图1. BASF新农药研发图解

如图 1 所示，若已成功发现一个新农药，即便一切进展顺利，其上市也需要 8 - 9 年。其中，毒性方面的研究需要 6 - 7 年时间；残留方面的研究需要 6 - 7 年时间；代谢或降解方面的研究需要 6 - 7 年时间；环境生态方面的研究需要 6 - 7 年时间。这些研究包括哺乳动物毒性试验，还包括蜂、鸟、鱼、蚕、蚯蚓等生物的毒性试验，以及地上地下环境影响评估，还有人群接触、残留物代谢物膳食安全风险评估等（图 2）。农药标准在不断提高（图 3，源自宋宝安院士报告）。正因生态环境安全风险评估要求提升，导致“大浪淘沙”，被淘汰和筛选的化合物数量增多，所以难度越来越大，花费也越来越多（图 3、图 4）；这也表明，获准登记的农药品种既能高效防治病虫草害，又对环境友好，能确保粮食安全、食品安全和生态环境安全。

图2. 农药与环境的关系（摘自拜耳公司材料）

图3. 农药发展的过程（摘自宋宝安院士报告）

图 4 展示了不同时期的农药研发费用，该信息摘自 Phillips McDougall 报告。

图5. 不同时期农药研发成功率（摘自拜耳公司材料）

绿色农药原始创新难度较大，所以目前我国创制的农药品种数量极少。世界常用的农药品种有 600 多种，而我国发明的仅有 10 余种。这导致我国高端农药品种基本依赖进口，严重制约了有害生物的防治水平，迫切需要创制具有自主知识产权、安全高效的新农药品种。

众所周知，以环境相容的天然产物为模版来开展优化研究，这是实现农药绿色化的重要途径。肉桂酸、尿嘧啶、香豆素等属于次生代谢物质，它们广泛分布于植物界中。这些物质环境相容性良好，具备一定的生物活性，同时毒性低、分子量小，易于进行合成以及结构多样化衍生。以这些天然产物为模板或中间体，或者以合成这些天然产物的原料为中间体，进行化学反应与修饰，从而研制仿生新农药品种。这样做不仅能够提高活性，还能解决天然产物来源不易以及不稳定（如见光分解等）的难题，同时有利于环境保护和可持续发展。

中间体衍生化法与绿色农药品种原始创新

刘长令教授团队面对绿色农药品种原始创新这一重大科技难题。他们创建了新方法“中间体衍生化法”，此方法用于绿色农药分子设计和品种创制。通过这一方法，新农药创制的成功率得到了大幅提高，研发成本也降低了。

（一）中间体衍生化法的创立

如果希望新农药的市场占有率较高，那么就一定要具备能够独占市场的专利权，同时还要具备高性价比（包含高安全性、高活性以及低成本等方面的优势）。专利授权必须具备的“三性”，也就是新颖性（首创性）、创造性（先进性）和实用性，是由化学结构所决定的；性价比与性能以及成本相关，其中性能像活性和安全性也是由化学结构决定的，而成本则与化学结构以及制备所需的原料（中间体）的价格、工艺或反应过程有关。也就是说，农药的专利、性能和成本都与化学结构存在关联。农药大多属于小分子，其分子量通常在 150 到 500 之间。从逆合成分析的角度来看，选择合适的原料（中间体）以及合成路线是至关重要的。

将新农药创制的复杂过程进行了简单化处理。在研究伊始就考虑到开发事宜。首先，选用便宜且易于获取、安全又环保的原料（中间体），这是考虑到成本与安全性。接着，设计出处于现有专利保护范围之外的新农药分子或新化合物，以此确保化学结构的新颖性。同时，利用常规且易于工业化的化学反应来合成新化合物，确保制造成本的低廉。其次，对合成的新化合物按照农药研究程序进行测试，其中包括生物活性筛选、安全性评价等，从而发现新的先导化合物。然后，经过多轮即“设计 - 合成 - 测试 - 分析（DSTA）”的优化研究，筛选出安全性高、活性高的化合物，以确保其先进性和实用性。照此筛选得到的化合物，具备了专利授权所需的“三性”以及性价比方面的优势。通过该创新方法，既能够开展“Me too”研究，又能够开展全新结构化合物的研究，从而使新农药创制的成功率得到了大幅提高。

丁香菌酯为例的话，逆合成分析在图 6 中可以看到。其主要原料包含二甲苯，还有乙酰乙酸乙酯，以及邻苯二酚和氯丁烷。丁香菌酯结构新颖，与现有的农药品种结构有显著差异。它的防病效果很好，所以获得了多国的发明专利，并且专利授权范围较大，这表明其专利权比较稳定。它的性能主要由化学结构所决定，成本与结构以及相关的主要原料二甲苯、乙酰乙酸乙酯、邻苯二酚和氯丁烷的价格和相关反应有关（如图 7 所示）。这些相关原料价格低廉、容易获得且安全，并且所采用的反应适合工业化生产，因此成本较低。防治苹果树腐烂病和水稻纹枯病等的效果很好，同时又安全环保，所以性价比优势很明显，其应用前景也很广阔。

图6、丁香菌酯的逆合成分析

图7. 丁香菌酯的合成路线

中间体衍生化法是基于逆合成而创建的。它关注的重点在于中间体（原料）。所选取的中间体需要具备结构简单、容易合成、安全性好以及价格便宜等特点。其主要来源有以下两种：一是常用且容易获得的原料，或者是这些原料经过化学反应所得到的新中间体；二是具有活性的天然产物，或者是天然产物的片段，以及已知的农药、医药品种，或者是这些品种的片段，亦或是它们的合成原料。在实际应用里，因为中间体（原料）的特点以及来源存在差异，所以该创新方法被分成了以下三种。第一种是直接合成法，即利用结构简单的中间体，通过进一步的化学反应来获得新化合物，接着对新化合物进行生物活性和安全性测试，从而发现新的先导化合物，之后再经过 DSTA 优化研究，发明出结构全新且性能优异的候选农药品种（如图 8 所示）；第二种是替换法，也就是使用所选的中间体去替换已知农药品种结构的一部分（通常是进行非等排替换，当然也可以是等排替换，类似于生物等排），进而得到在已有专利范围之外的新化合物，经过测试和优化研究后，发明出性能更优的候选农药品种（如图 13、15、16 所示）；第三种是衍生法，是利用已知具有生物活性的化合物当作中间体，进行衍生操作从而得到新化合物，再对新化合物进行测试和优化研究，最终发明出性能更优或者性能完全不同的候选农药品种（如图 9 所示）。以上三种方法也可以同时或交替使用（图11、12、14）。详见“Application of the Intermediate Derivatization Approach in Agrochemical Discovery”，该文献发表于 Chem. Rev.，时间是 2014 年，卷号为 114，页码是 7079−7107；还可见 2013 年由化学工业出版社出版的《新农药创制与合成》。

图 8 展示了除草剂吡氟酰草胺的创制路线，是以 2 - 氯烟酸为原料，采用直接合成法。

图9. 杀菌剂稻瘟酰胺的创制路线（衍生法）

（二）中间体衍生化法的实际应用

中间体衍生化法为新农药原始创新提供了新思路。它能让新农药创制的复杂过程变得简单。还能确保农药品种专利权稳定且性价比优势显著。据报道，国外创制一个农药品种通常需筛选 16 万个化合物，成功率低。主要原因是大多候选化合物安全性差或者性价比不高。1999 年到 2013 年期间，刘长令教授的项目团队运用中间体衍生化法。他们挑选了既便宜又容易获得，同时安全且环保的原料（中间体），并且采用了便于工业化的化学反应。这样一来，就大大提高了“高效低毒、环境友好、性价比优势突出”的候选化合物的被发现几率。从 3 万个化合物当中选出了 3 个农药品种以及 10 多个候选农药品种。并且其中有多个品种已经完成了产业化。在研究投入仅为国外公司的 8%时，却将新农药创制的成功率提升了 90%。

中间体衍生化法在实际应用中得到了证实，它具有普适性。不仅在刘长令教授团队中取得了良好成效，而且青岛清原抗性杂草防治有限公司（青岛清原）、山东省联合农药工业有限公司（山东联合）等其他单位应用该创新方法也获得了满意的效果。其中，青岛清原发明了 4 个除草剂，包括环吡氟草酮和双唑草酮，这两种除草剂已获准登记并实现了产业化；山东联合发明了多种杀菌剂和杀线虫剂，其中杀菌剂氟醚菌酰胺已获准登记并实现了产业化。实践证明了中间体衍生化法的优势，它不但突破了已有的专利保护，还发明了性能更优的产品，使得新农药创制的效率与成功率大幅提高，研发周期得以缩短，研发成本也降低了。

2014 年 8 月，刘长令教授受到邀请。该邀请是在美国旧金山召开的 IUPAC 国际农药大会上发出的。他在这个大会上做了大会主旨报告，报告的题目是《有效创制新农药品种的途径：中间体衍生化法》（J. Agric. Food Chem., 2016, 64, 45−51）。同时还给出了图 10。

图10. 中间体衍生化法，论文与国际报告

英国 Agranova 公司的总裁 Rob Bryant 博士在 2012 年 11 月的世界农用化学品大会上进行报告。他评价“中间体衍生化法是一种成效极为显著的创新方法”[3]。2013 年 3 月，国际重要农药刊物 Agrow（No.666，6 - 7 页）也对该方法及其应用成果进行了报道，认为“该方法能够有效地进行新农药的创制”。国际期刊 Bioorg. Med. Chem. 在 2016 年的农药特刊“Recent Developments in Agrochemistry”中，主编 Stephane Jeanmart 对中间体衍生化法进行了评价。他指出这种方法通过总结现有的活性化合物的创制，提出了一种独特的创新方法。（Bioorg. Med. Chem., 2016, 24, 315-316）拜耳的高级研究人员 McConnell 博士在对第 13 届 IUPAC 国际农药会议进行总结时评价说，中间体衍生化法是一种新的农药创新途径，并且这种途径是高效可行的。（J. Agric. Food Chem., 2016, 64, 4 - 5）

中间体衍生化法与农业重大病虫草害防治药剂

刘长令教授团队针对农业重大病虫草害防治药剂缺乏的难题，运用中间体衍生化法，以天然产物作为模板，发明了多种新型的农药品种，这些品种高效且环境友好，属于仿生农药。这些品种获准登记，实现了产业化，并且获得了大面积的推广应用，产生了非常好的经济、社会和生态效益。

（一）杀菌剂氟吗啉

针对霜霉病、晚疫病等具有毁灭性的气传病害，以取代苯甲酸作为中间体，对先导化合物天然产物肉桂酸衍生物进行结构方面的改造。通过对结构活性关系进行研究，发明了氟吗啉（英文通用名称 flumorph），它的环境相容性良好，同时兼具很好的预防及治疗活性，解决了该类杀菌剂治疗活性差的重大问题，使防效得到了极大的提高。具体的创制路线和合成情况见图 11。

图11. 氟吗啉的创制路线与合成方法（替换法、衍生法）

氟吗啉是我国首个获中、美、欧发明专利的创制农药品种，其拥有授权专利 EP0860438B1、US6020332、ZL96115551.5。它也是首个创制的含氟农药品种，在亚非拉多国获得了登记，现已成为我国防治霜霉病等病害的重要产品，被评价为“实现了我国创制农药‘零’的突破” [4-5]。该项目获得了中国发明专利奖的金奖。

（二）杀菌剂丁香菌酯

针对重大病害，像苹果树腐烂病以及水稻纹枯病等。以天然产物香豆素作为模板和中间体进行衍生，同时引入甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的结构。经过多轮 DSTA 后，进行了 3 次先导化合物的优化升级。最终成功发明了一种新型仿生杀菌剂丁香菌酯，它由香豆素和甲氧基丙烯酸酯两个天然产物片段组成，且仅含碳、氢、氧三种元素。该杀菌剂获中、美、欧、日多国发明专利，授权专利为 ZL 200480020125.5、EP1683792B1、JP4674672B1、US7642364B2。具体创制路线见图12。

图12. 丁香菌酯的创制路线（替换法、衍生法）

丁香菌酯对苹果树腐烂病的防治效果显著优于多种常用药剂，于 2010 年获准新农药登记，且实现了产业化。丁香菌酯对水稻纹枯病的防治效果也显著优于多种常用药剂，于 2010 年获准新农药登记，并且实现了产业化。先后获得中国石化联合会技术发明奖一等奖，获得中国发明专利奖优秀奖，获得中国农业农村十大新产品等奖励与荣誉 10 项。业内专家指出，丁香菌酯大面积推广应用后，解决了农业领域毁灭性病害的防治难题。它不仅为淘汰高毒“砷产品”作出了突出贡献，还为农药零增长目标的实现奠定了基础。

（三）杀菌剂唑菌酯

针对霜霉病、稻瘟病、白粉病、炭疽病等重大病害，以制备香豆素的中间体为原料。首先合成关键中间体取代吡唑，用它来替代杀菌剂丁香菌酯结构中的香豆素部分。经过多轮 DSTA 后，发明了唑菌酯（英文通用名称 pyraoxstrobin），该唑菌酯获得了中、美、欧、日和巴西等多国专利，性能独特。授权专利为：ZL 200410021172.3、EP1717231B1、JP4682315B1、US7795179B2、BR2005007743B1。唑菌酯能够增强植物本身的抗病能力，还能防治霜霉病、稻瘟病、白粉病、炭疽病等众多重要病害。同时，它拥有其他产品所不具备的杀虫、抗病毒以及促进作物生长的性能，并且增产效果非常显著，仅作为植物生长调节剂，就可使马铃薯、苹果、水稻的产量均增产超过 10%。利用组合增效的原理，发明了“百达通”这一农药新产品，它是目前我国唯一由唑菌酯和氟吗啉组成的，且这两种成分都具有自主知识产权。“百达通”能够扩大应用范围，还能进一步延缓抗性的产生。唑菌酯的创制路线见图 13。

图13. 唑菌酯的创制路线（替换法）

制定了唑菌酯以及其制剂的两项国际标准，这开创了我国在制定创制农药世界粮农组织（FAO）标准方面的先河。获得了辽宁省技术发明奖一等奖，中国石化联合会技术发明奖一等奖，中国发明专利优秀奖，中国农药工业协会创新贡献奖一等奖，中化集团发明奖一等奖等诸多奖励或荣誉。